·“结果‘令人兴奋’，但仍然只有两名患者产生了‘戏剧性的结果’。我认为这（糖尿病干细胞疗法）将是未来的方向，但还需要很长的时间确证其疗效。因此，要持谨慎乐观的态度。”

当地时间6月23日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药，VRTX.US）在美国糖尿病协会科学年会（ADA）上公布了其糖尿病干细胞疗法VX-880临床1/2期试验的最新数据，在接受该公司干细胞疗法一年多后，两名1型糖尿病患者不再需要注射胰岛素，并且疾病的生物标志物明显减少。这一数据增强了人们对干细胞疗法为糖尿病患者带来功能性治愈的希望。

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6月24日发表于《柳叶刀》的一项最新研究指出，全世界目前有5.29亿糖尿病患者，预计到2050年，这一数字将增长至13亿。世界卫生组织2021年发布的《糖尿病地图集（第十版）》显示，中国是成人糖尿病患者人数最多的国家，2021年中国糖尿病人数约为1.4亿，预计2045年将达到1.74亿。

糖尿病可以分为1型糖尿病（T1D）、2型糖尿病（T2D）、 妊娠期糖尿病等类型。其中，T1D是一种自身免疫性疾病，由于免疫系统错误地攻击胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足，机体无法维持正常的血糖水平。T1D患者必须长期注射胰岛素并配合血糖监控，但每天注射胰岛素不仅会给患者带来极大的痛苦，还可能会导致低血糖、癫痫和昏迷等并发症，严重的可能还会导致死亡。

在众多候选治疗策略中，替代被自身免疫破坏的β细胞被认为是最接近“治愈”T1D的方法。胰岛移植已被用于成功治疗不稳定的高危T1D患者，但该方法存在供体器官供应有限，需长期服用免疫抑制剂等局限。

2019年，美国《时代》周刊将糖尿病干细胞疗法纳入改变未来十年医疗的12大创新发明列表中。近年来，越来越多的公司向糖尿病干细胞疗法进军。

Vertex数据喜人

VX-880的1/2期临床试验包括A、B、C三部分，共计划纳入17名1型糖尿病重症患者，迄今已有6名患者接受了VX-880的治疗，在不同程度上恢复了胰岛素分泌，血糖控制得到改善。

在A部分试验中，1名患者接受了半剂量的VX-880治疗，随访9个月后，接受第2个半剂量的治疗，但该患者随后退出了试验（Vertex称与不良反应无关）。另外2名患者在接受治疗后随访超过12个月，最后一次输注后90天到12个月，脱离了胰岛素依赖，Hb1Ac（糖化血红蛋白，HbA1c超过6.5%通常被诊断为糖尿病）明显下降，其中一位患者的Hb1Ac从8.6%下降至第21个月的5.3%，另一位患者的Hb1Ac从7.6%下降至6.0%。

B部分试验的3名患者全剂量接受治疗后，随访29-80天，实现了内源胰岛素表达，减少了外源胰岛素使用，葡萄糖目标范围时间得到改善。与两名VX-880输注后随访时间超过一年的患者相似。

Vertex新闻稿称，VX-880在迄今为止所有给药的患者中普遍耐受性良好。大多数不良事件为轻度或中度，没有发生严重的不良事件。最常见的不良事件是脱水、腹泻、低镁血症和皮疹。一名试验参与者出现了严重的低血糖事件。

2021年，Vertex公布了首例接受VX-880治疗的患者的结果，数据堪称惊艳。在接受单剂治疗后第90天时，该患者每天胰岛素使用量减少91%。然而2022年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）认为VX-880缺乏足够数据以支持其继续增加试验剂量，因而叫停了这项临床研究，但Vertex向FDA提供了更多数据，FDA经过两个月调查后，又解除了“临床搁置”。

根据最新的数据，VX-880的临床试验正在扩展至C部分，能够同时为新患者给药，而非一次只在一个患者身上进行试验。

“这些数据代表了T1D潜在治疗的基础性进展，使我们离潜在治愈疗法更近了一步，”Vertex1型糖尿病疾病区域主管费利西亚·帕柳卡（Felicia Pagliuca）博士说，“这些数据在我们整体的研究性T1D计划的背景下特别有意义，因为与VX-880相同的细胞是我们1/2期VX-264细胞加设备计划以及处于研究阶段低免疫胰岛细胞计划的基石。”

仍需更多数量、更长时间的验证

VX-880从诱导多能干细胞（iPSC）出发，在体外将iPSC诱导成为胰岛β细胞，再通过细胞移植技术，将可以正常分泌胰岛素的胰岛β细胞移植到1型糖尿病患者体内，从而解决患者的胰岛素依赖。VX-880通过肝门静脉输注给药，需要结合免疫抑制剂共同使用，以避免免疫排斥。

“数据看起来已经尽可能地好了。”美国非营利性生物医学研究机构斯克里普斯研究所（Scripps Research）干细胞专家珍妮·洛林（Jeanne Loring）通过电子邮件向行业媒体STAT表示。但洛林提醒道，这些数据仍然只来自少数患者，不包括其中一名患者的全年结果，该患者退出了研究，但Vertex没有说明具体原因。

美国迈阿密大学内分泌学家杰伊·斯凯勒（Jay Skyler）表示，患者的退出说明了VX-880的局限性：它不会治愈所有人，而且会带来风险。患者必须服用免疫抑制剂，以防止他们的身体破坏植入的细胞，“不是每个人都会受益，如果你没有获得足够的疗效，必须平衡免疫抑制的风险与从治疗中获得的好处。”

据STAT报道，一些专家希望此次公布的数据可以加快试验速度，以提供更多关于治疗范围和持续时间的数据。英国布里斯托尔医学院（Bristol Medical School）名誉教授埃德温·盖尔（Edwin Gale）坚持使用更多的数据和更新的方法。他说，结果“令人兴奋”，但仍然只有两名患者产生了“戏剧性的结果”。

虽然Vertex在此次披露的数据报告称无严重不良事件，但糖尿病干细胞疗法的安全性仍需持续关注。2023年3月，国际医学期刊《干细胞与发育》（Stem Cells and Development）刊登的一篇文章显示，一名接受iPSC来源细胞治疗2型糖尿病的患者出现了未成熟畸胎瘤（来源于生殖细胞的肿瘤）。

“看起来好得令人难以置信的事情往往最后被发现不过如此。” 盖尔说，“我认为这（糖尿病干细胞疗法）将是未来的方向，但还需要很长的时间确认其疗效。因此，要持谨慎乐观的态度。”

糖尿病干细胞疗法“升温”

Vertex成立于1989年，打造了3款年销售额超过10亿美元的药物。2018年5月公司市值首次达到450亿美元，跻身全球药企市值前25名。近年来，Vertex正在大举加码糖尿病干细胞疗法。

VX-880最初由Semma Therapeutics研发，2019年，Vtertex以9.5亿美元现金收购了Semma，获得了Semma旗下的疗法。继收购Semma后，2022年，Vertex又以3.2亿美元的价格收购了Viacyte，获得了Viacyte的三个胰腺干细胞疗法管线（指处在研发过程中的产品线），以及相关干细胞培养分化技术、细胞封装技术和免疫敲除后的多能干细胞。

Semma和Viacyte被认为是目前世界上最领先的两家胰岛再生企业，Vertex将这两家企业收入囊中后，成功跻身糖尿病干细胞疗法的头把交椅。目前Vertex正在研究使用多种方法来消除干细胞疗法对持续免疫抑制的需求。2023年3月27日，Vertex与基因编辑明星公司CRISPR Therapeutics（CRSP.US）达成合作，希望通过调整基因组成，开发更加容易被宿主接受的1型糖尿病干细胞疗法。

近年来，被认为是糖尿病疗法三巨头的诺和诺德（NVO.US）、礼来（LLY.US）以及赛诺菲（SNY.US），也在将注意力延伸至糖尿病干细胞疗法。

2015年，赛诺菲宣布联合德国生物技术公司Evotec开发基于干细胞的糖尿病治疗药物，将利用人类干细胞生产功能性人β细胞，进而开发β细胞替代疗法。赛诺菲还将利用人β细胞开展高通量药物筛选，鉴定可激活β细胞的小分子药物或生物制剂，开发β细胞调节性新型糖尿病药物，这类药物有望减少或消除注射胰岛素的需求。

2018年，礼来与美国生物技术公司Sigilon达成一项糖尿病细胞疗法合作开发协议，利用改良版的干细胞疗法来开发1型糖尿病细胞疗法，这项合作涉及胰岛细胞封装技术，能够降低异体干细胞免疫排斥反应，同时能够避免纤维化反应。同年，在礼来之后，诺和诺德也加强对干细胞疗法的投入，与美国加州大学以及美国康奈尔大学达成合作，以快速开发能够治疗1型糖尿病的新型疗法。

跨国药企阿斯利康（AZN.US）在2017年入局，携手哈佛干细胞研究所（HSCI），将一种干细胞制造人类β细胞的突破性技术用于其化合物文库的筛选，寻找可恢复β细胞活力的潜在新药。此外还有Seraxis、Unicyte、NextCell Pharma、Orgenesis、PharmaCyte等众多创新药企也在探索糖尿病干细胞疗法。

中国的iPSC细胞药物研发企业也崭露头角，不过大多处于临床前研发、IND申报或刚开始产业化的阶段。

北京呈诺医学科技有限公司的一款在研糖尿病干细胞疗法正处于临床前阶段，2022年4月，该公司研发的治疗急性缺血性脑卒中的iPSC来源细胞药物获中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的临床试验默示许可，实现了iPSC来源细胞药物在中国临床试验“零的突破”。

2023年5月29日，北京意胜生物科技有限公司携人诱导多能干细胞（iPSC）及胚胎干细胞（ESC）胰岛药物亮相2023年中关村论坛，未来短期内将进入临床前及临床试验。

参考资料：

1.https://www.statnews.com/2023/06/23/vertex-diabetes-cell-therapy-insulin/

2.https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-presents-positive-vx-880-results-ongoing-phase-12-study

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